Situada en el Manhattan actual, El loco de Nueva York es la historia de dos personajes considerados como «idiotas» por la mayoría de las personas con las que se relacionan. Por razones que parecen superarles, ambos se han encontrado en las calles de la Gran Manzana y han unido sus destinos. Uno es un gigante de casi dos metros y medio de alto.

El otro, un amnésico que cree ser el pintor Francisco de Goya. Billy, el gigante, también ha sufrido de amnesia en el pasado, y comprende la angustia que provoca perder la identidad. Es una persona sencilla en apariencia, un antiguo jugador de baloncesto con un corazón de oro que ha tomado a su amigo bajo su protección. Juntos emprenderán una laboriosa búsqueda para descubrir el verdadero y sorprendente pasado de Francisco.

El camino, que comienza en las calles de Nueva York, les conducirá, a través de numerosas aventuras, al reino de los recuerdos ocultos, las ironías y complejidades del carácter, el destino y el mal. Se trata de un viaje a las misteriosas dimensiones de la mente, una novela que explora el trauma y la memoria reciente de Estados Unidos, y que ofrece una posibilidad de redención.