La vida de Isabel llega a su fin, pero antes nos hará testigos de varios hitos de la historia de España: el descubrimiento de América, la cristianización de Granada, la conquista de Nápoles y la unión de Castilla y Aragón bajo una misma corona.

La novela de la tercera temporada de la serie de éxito de Televisión Española: la llegada de Colón a América, la conquista de Nápoles, la cristianización de Granada, y el objetivo claro de unir Castilla y Aragón bajo una misma corona. Una época apasionante en la vida de los Reyes Católicos, rica en acontecimientos que tendrán importantes consecuencias en la futura creación de lo que hoy conocemos como España.
Isabel ya ha consolidado su reinado. Han sido años convulsos, emocionantes y llenos de momentos clave para la historia, pero también se ha resentido la relación de pareja entre Isabel, cada vez más sometida a ese Dios todopoderoso que la guía en su vida y reinado, y Fernando, siempre aliado, pero también rival.
El descubrimiento de América en 1492 convierte a Castilla en una gran potencia mundial, gracias al monopolio comercial establecido con el recién descubierto continente. También ha culminado la Reconquista con la anexión de Granada y, junto a la aventura colombina, parece que se ha alcanzado una meta. Sin embargo, desde el inicio, Isabel y Fernando perciben cruelmente la fragilidad de todo lo conseguido. Los monarcas se enfrentarán a una sucesión de desgracias personales que habrán de superar como reyes y como padres, sin perder nunca de vista el objetivo primordial: unificar las coronas de Castilla y Aragón en la cabeza de un heredero legítimo.